Fuente: National Geographic

Hace cincuenta años, pocos científicos creían que un fármaco pudiese combatir virus con pocos efectos secundarios. Gertrude Elion mostró a los escépticos “lo que podía lograr sola”.

Cuando en abril se anunció que el remdesivir aceleraba la recuperación de los pacientes hospitalizados por COVID-19, Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., describió el hallazgo como “una importante prueba de concepto” en la carrera para detener la pandemia del coronavirus.

A diferencia de una vacuna, que prepara al cuerpo para defenderse de los virus invasores, el remdesivir es un medicamento antiviral que reduce el potencial de un virus para replicarse y propagarse. Hasta ahora, los resultados relacionados con el remdesivir son bastante disímiles, aunque algunos estudios sostienen que el fármaco puede mejorar las condiciones de los pacientes en los casos graves de COVID-19. Hace apenas unas décadas, la mayoría de los científicos dudaban que eso fuera posible, es decir, no creían que se pudiese inhibir un diminuto parásito que depende de su célula huésped sin dañar esa célula.

Hoy en día, los antivirales se utilizan para tratar el herpes, la hepatitis, el VIH, el ébola y otras enfermedades. Y podríamos decir que no contaríamos con ellos si no fuese por Gertrude “Trudy” Elion.

Nacida en 1918 en Manhattan, Elion logró superar las dificultades económicas y el sexismo de la época y, en 1988, ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, convirtiéndose así en la quinta mujer en la historia del premio. Compartió el galardón con su colaborador George Hitchings, quien la contrató en 1944 para que trabajaran juntos en su laboratorio de bioquímica en la compañía farmacéutica Burroughs Wellcome (hoy parte de GlaxoSmithKline).

En 1967, recién cuando Hitchings se retiró de la investigación activa, Elion se embarcó en lo que más tarde describiría como su “odisea antiviral”. Para entonces, Elion “ya había trabajado en relación de dependencia durante mucho tiempo” y aprovechó la oportunidad “para demostrar lo que podía hacer sola”, le contó a la escritora Sharon Bertsch McGrayne, autora del libro Nobel Prize Women in Science (Mujeres ganadoras del premio Nobel en las Ciencias), publicado en 2001.

Un enfoque racional

Elion tenía apenas 19 años cuando se graduó con honores del Hunter College en 1937 con una licenciatura en química. Sus padres, inmigrantes de Europa del Este, habían quebrado tras la Gran Depresión, y no podían pagarle los estudios de posgrado, y ninguno de los programas a los que Elion había solicitado ayuda, habían respondido favorablemente.

Lo que es peor, parecía que sus logros académicos no tenían ningún mérito para los laboratorios de investigación, pues nunca contratarían a una mujer. Como recordó años después, más de una vez le dijeron que, si bien estaba calificada para el puesto, sería “una distracción” para el personal del laboratorio.

Sin embargo, Elion perseveró, realizó trabajos temporales y se quedó en la casa para ahorrar dinero. Trabajó como analista de alimentos para una cadena de supermercados, como secretaria en el consultorio de un médico y enseñó química en las escuelas secundarias de la ciudad de Nueva York mientras cursaba su maestría en la Universidad de Nueva York por las noches y los fines de semana.

Finalmente, gracias a la escasez de mano de obra tras la Segunda Guerra Mundial, comenzaron a aparecer verdaderas oportunidades, primero con Johnson & Johnson y luego con Burroughs Wellcome.

Hasta la década de 1970, la mayoría de los medicamentos nuevos se descubrían luego de un proceso de ensayo y error o aparecían por accidente o casualidad. Por ejemplo, el descubrimiento fortuito de la penicilina por parte de Alexander Fleming, que revolucionó el tratamiento de las infecciones bacterianas. O la observación casual de un cirujano del ejército francés, Henri Laborit, quien indicó que un anestésico llamado clorpromazina tenía un efecto sedante en pacientes con esquizofrenia, el primero de una serie de avances en la medicación psiquiátrica.

Hitchings propuso avanzar de otra manera: abordar un enfoque científico y racional para el descubrimiento de fármacos, basado en el conocimiento de un objetivo biológico. Planteó la hipótesis de que los científicos podrían inhibir la replicación de las células patógenas haciendo copias defectuosas de sus componentes genéticos. Una vez que estas copias se integraran en las vías metabólicas del germen, bloquearían la maquinaria celular, interfiriendo con las reacciones necesarias para la síntesis de ADN.

Poco después de contratar a Elion, Hitchings le indicó que trabajara con las purinas. Se sabía que estas moléculas de nitrógeno en forma de anillo eran un tipo de nucleósido, el término general para referirse a las bases estructurales del ADN. Elion no sabía qué eran las purinas, pero después de meses de estudiar minuciosamente la bibliografía, comenzó a desarrollar compuestos “que nunca antes se habían descrito” y “sintió la emoción del inventor que crea una ‘nueva composición de la materia'”.

“Trudy estaba produciendo nucleósidos incluso antes de que conociéramos la estructura del ADN”, comenta Marty St. Clair, un virólogo que llegó a trabajar para Elion en 1976. “Así de bien entendía la química”.

Juntos, Elion y Hitchings fueron pioneros en la producción racional de fármacos, y tuvieron un éxito extraordinario. Durante un período de 20 años, el dúo inventó nuevos medicamentos para una larga lista de afecciones graves: leucemia, malaria, gota, artritis reumatoide, rechazo de órganos, infección bacteriana, entre otras.

En 1951, apareció su primer fármaco, la 6-mercaptopurina (6-MP), luego de trabajar en colaboración con investigadores del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York. La 6-MP, que sigue siendo un pilar en la terapia combinada para niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), constituyó un gran éxito en el tratamiento del cáncer: aumentó la tasa de curación de la LLA en niños del 10 por ciento en la década de 1950 a más de 80 por ciento hoy.

Varios años después, Elion y Hitchings desarrollaron el agente antipalúdico pirimetamina, que ahora se usa principalmente para tratar la toxoplasmosis, una enfermedad transmitida por los alimentos, que puede ser mortal. (El medicamento, más conocido por su nombre comercial Daraprim, llegó a los titulares luego de que el empresario farmacéutico Martin Shkreli lo comprara en 2015 y aumentara exageradamente los precios). Y con el desarrollo de trimetoprima, que todavía se receta como parte del tratamiento combinado para las infecciones del tracto urinario, aportaron un medicamento más al creciente arsenal fabricado durante lo que se conoció como la edad de oro del descubrimiento de antibióticos.

En claro contraste, la búsqueda de medicamentos para tratar los virus quedó muy rezagada.

La joya final

Los primeros antivirales aprobados no llegaron al mercado hasta principios de la década de 1960, y ninguno logró superar las expectativas. Como se observó en una revisión sobre los antivirales, las primeras versiones de estos medicamentos oscilaban “entre los principios de la quimioterapia contra el cáncer y la medicina popular”. Eran altamente tóxicos y mínimamente efectivos, y confirmaban lo que la mayoría de los científicos habían creído durante mucho tiempo: como el virus y la célula están tan estrechamente ligados, las enfermedades virales simplemente no se pueden tratar.

Y hubo un momento en el que Elion también pudo haber estado de acuerdo. En 1948, había notado que la 2,6-diaminopurina, un compuesto que había sintetizado para el tratamiento del cáncer, tenía una impresionante acción antiviral. Estaba muy entusiasmada, pero la toxicidad del fármaco la disuadió, y finalmente, se concentró en otros trabajos.

En 1968, poco después de que Hitchings dejara el laboratorio para ser vicepresidente de investigación, Elion se enteró, a partir de un informe, de que un compuesto similar a la 2,6-diaminopurina había demostrado tener un efecto antiviral. La noticia “quedó resonando en mis oídos”, dijo más tarde, por lo que, junto con su equipo de “científicos diligentes y dedicados”, retomaron el trabajo que habían dejado dos décadas atrás.

Durante los siguientes cuatro años, estudiaron en secreto un nuevo compuesto al que llamaron aciclovir, y se esforzaron por desentrañar los misterios de su actividad y metabolismo sin alertar a la competencia sobre lo que habían encontrado.

En 1978, presentaron el aciclovir en una conferencia en Atlanta, Georgia. El medicamento, un potente inhibidor de los virus del herpes con una toxicidad considerablemente baja, rompió los cánones de lo que se conocía hasta el momento. Al igual que la penicilina medio siglo antes, anunció la llegada de una nueva era terapéutica.

“El aciclovir fue el fármaco que revolucionó la investigación de antivirales eficaces”, comenta Keith Jerome, director del laboratorio de virología molecular de la facultad de medicina de la Universidad de Washington. “Demostró que era posible desarrollar medicamentos altamente específicos para atacar virus sin causar efectos secundarios no deseados”.

Elion llamó al aciclovir su “joya final” y, de hecho, fue el último fármaco que desarrollaría durante su cargo oficial en Burroughs Wellcome. Se jubiló en 1983, pero los que trabajaban en su laboratorio casi no se dieron cuenta. “Seguía viniendo todos los días”, recuerda St. Clair, quien fue una pieza fundamental para discernir el mecanismo de acción del aciclovir.

En 1991, Elion recibió la prestigiosa National Medal of Science (Medalla Nacional de la Ciencia) por parte del entonces presidente George Bush, quien afirmó que Elion era el vivo ejemplo de que el trabajo de una persona puede ayudar a “eliminar el sufrimiento y prolongar la vida de muchos millones de personas”. Elion murió en 1999 a los 81 años.

St. Clair comentó que junto con unos colegas “utilizó muchos de los procedimientos utilizados en el aciclovir para obtener un medicamento contra el VIH”. Enseguida lo encontraron en otro análogo de nucleósido seleccionado entre muchos de los compuestos más prometedores de la compañía. “Eso no habría sucedido sin Trudy”, sostiene St. Clair. “Hicimos lo que ella nos enseñó y terminamos encontrando el AZT”, o azidotimidina, el primer fármaco aprobado para el tratamiento del VIH.

Aunque su eficacia es limitada, el AZT allanó el camino para las generaciones posteriores de terapia antirretroviral que lograron salvar miles de vidas. Según Fauci (NIAID), el remdesivir podría hacer lo mismo, y abrir puertas para el desarrollo de medicamentos nuevos y más efectivos para tratar la COVID-19.

“Trudy nos mostró que podíamos hacer esto”, comenta St. Clair. “Que lo que la gente pensaba que era imposible, no lo era realmente”.